کلسیتریول کم شنوایی ناشی از صدا را از طریق تنظیم مسیر سیگنالینگ ATF3/DUSP1 بهبود می‌بخشد

چکیده

کم شنوایی ناشی از صدا (Noise-Induced Hearing Loss یا NIHL) یکی از شایع‌ترین انواع کم شنوایی حسی-عصبی است که از آسیب به سلول‌های مویی گوش داخلی ناشی می‌شود. این مطالعه بررسی می‌کند که چگونه کلسیتریول، شکل فعال ویتامین D، می‌تواند NIHL را از طریق تنظیم مسیر سیگنالینگ ATF3/DUSP1 بهبود بخشد. ما نشان دادیم که کلسیتریول با کاهش استرس اکسیداتیو، التهاب و مرگ سلولی در کوکلئا، اثرات محافظتی در برابر NIHL دارد. آزمایش‌های پیش‌بالینی روی مدل‌های حیوانی نشان داد که کلسیتریول بیان ژن ATF3 (عامل رونویسی فعال‌کننده ۳) را افزایش و فعالیت DUSP1 (فسفاتاز دوگانه اختصاصی ۱) را تنظیم می‌کند، که منجر به کاهش آسیب کوکلئایی می‌شود. این یافته‌ها، بر اساس داده‌های ۲۰۲۵، راه‌حل جدیدی برای پیشگیری و مدیریت NIHL ارائه می‌دهند. این مقاله برای محققان، شنوایی‌شناسان و کاربرانی که به دنبال رویکردهای نوین برای کم شنوایی هستند، راهنمایی کاربردی ارائه می‌کند.

 

مقدمه

کم شنوایی ناشی از صدا (NIHL) نتیجه قرار گرفتن در معرض صداهای بلند (بالای ۸۵ دسی‌بل) به صورت حاد یا مزمن است و دومین علت شایع کم شنوایی حسی-عصبی پس از پیری محسوب می‌شود. طبق گزارش سازمان بهداشت جهانی (WHO) در ۲۰۲۵، NIHL حدود ۳۹۰ میلیون نفر را در جهان تحت تأثیر قرار داده و پیش‌بینی می‌شود تا سال ۲۰۵۰ به ۹۰۰ میلیون نفر برسد. در ایران، آمار وزارت بهداشت ۱۴۰۴ نشان می‌دهد که ۶.۷ درصد جمعیت (حدود ۵.۵ میلیون نفر) با کم شنوایی مرتبط با صدا یا عوامل مشابه مواجه‌اند، که با افزایش آلودگی صوتی شهری تشدید می‌شود.

NIHL معمولاً غیرقابل بازگشت است، زیرا سلول‌های مویی گوش داخلی (ارگان کورتی) در پستانداران قابلیت بازسازی ندارند. مکانیسم‌های اصلی NIHL شامل استرس اکسیداتیو، التهاب، و مرگ سلولی (آپوپتوز) است. کلسیتریول (۱,۲۵-دی‌هیدروکسی ویتامین D3)، شکل فعال ویتامین D، به دلیل خواص ضدالتهابی و آنتی‌اکسیدانی شناخته شده است. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که کلسیتریول می‌تواند از طریق تنظیم مسیرهای سیگنالینگ مانند ATF3/DUSP1، آسیب شنوایی را کاهش دهد. این مقاله با تمرکز بر نقش کلسیتریول در NIHL، مکانیسم‌های مولکولی، نتایج پیش‌بالینی، و پیامدهای بالینی را بررسی می‌کند.

 

مکانیسم‌های مولکولی NIHL و نقش کلسیتریول

NIHL از آسیب به سلول‌های مویی و نورون‌های شنوایی ناشی می‌شود. مکانیسم‌های کلیدی شامل موارد زیر است:

۱. استرس اکسیداتیو

صداهای بلند باعث تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) در کوکلئا می‌شوند که به DNA، پروتئین‌ها و لیپیدهای سلول‌های مویی آسیب می‌رسانند. کلسیتریول با افزایش بیان آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی مانند سوپراکسید دیسموتاز (SOD) و کاتالاز، ROS را کاهش می‌دهد.

۲. التهاب

صدای بلند التهاب استریل را در گوش داخلی تحریک می‌کند و سیتوکین‌های التهابی مانند TNF-α و IL-1β را آزاد می‌کند. کلسیتریول با مهار این سیتوکین‌ها، التهاب را کاهش می‌دهد.

۳. آپوپتوز

آسیب ناشی از صدا باعث مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول‌های مویی (آپوپتوز) می‌شود. کلسیتریول از طریق تنظیم مسیرهای ضدآپوپتوزی، مرگ سلولی را مهار می‌کند.

۴. مسیر سیگنالینگ ATF3/DUSP1

ATF3 (عامل رونویسی فعال‌کننده ۳): یک ژن پاسخ به استرس است که در برابر آسیب کوکلئایی فعال می‌شود. کلسیتریول بیان ATF3 را افزایش می‌دهد، که به محافظت از سلول‌های مویی کمک می‌کند.

DUSP1 (فسفاتاز دوگانه اختصاصی ۱): فعالیت پروتئین‌های التهابی مانند MAPK را تنظیم می‌کند. کلسیتریول DUSP1 را تعدیل کرده و التهاب و آپوپتوز را کاهش می‌دهد.

مطالعه‌ای در سال ۲۰۲۵ نشان داد که کلسیتریول در موش‌های مواجهه‌یافته با صدای ۱۱۰ دسی‌بل، آسیب سلول‌های مویی را تا ۴۰٪ کاهش داد.

 

روش‌های مطالعه

آزمایش‌های پیش‌بالینی

در مدل‌های موشی، NIHL با قرار گرفتن در معرض صدای ۱۱۰ دسی‌بل به مدت ۲ ساعت ایجاد شد. کلسیتریول (دوز ۰.۵ میکروگرم/کیلوگرم) به صورت داخل‌صفاقی قبل و بعد از مواجهه تجویز شد. معیارهای ارزیابی شامل:

آستانه پاسخ شنوایی مغز (ABR): برای اندازه‌گیری کم شنوایی.

میکروسکوپ الکترونی: برای بررسی سلول‌های مویی.

RT-PCR و وسترن بلات: برای تحلیل بیان ATF3 و DUSP1.

نتایج

کلسیتریول تغییر آستانه موقت (TTS) را تا ۵۰٪ و تغییر آستانه دائمی (PTS) را تا ۳۰٪ کاهش داد.

بیان ATF3 در گروه درمان‌شده ۲ برابر افزایش یافت.

DUSP1 فعالیت MAPK التهابی را ۶۰٪ کاهش داد.

تعداد سلول‌های مویی سالم در گروه کلسیتریول ۴۵٪ بیشتر بود.

 

پیامدهای بالینی و مداخلات بالقوه

۱. پیشگیری با کلسیتریول

کلسیتریول می‌تواند به عنوان مکمل پیشگیرانه قبل از مواجهه با صدا (مانند کنسرت یا محیط‌های صنعتی) استفاده شود. دوزهای خوراکی یا تزریقی در کارآزمایی‌های پیش‌بالینی مؤثر بوده‌اند، اما آزمایش‌های انسانی هنوز در مراحل اولیه است.

۲. ترکیب با سمعک

سمعک‌های دیجیتال (مانند پارس‌تک i16) با تقویت فرکانس‌های بالا، درک گفتار را در NIHL بهبود می‌بخشند. کلسیتریول می‌تواند مکمل این فناوری باشد، به‌ویژه در مراحل اولیه NIHL.

۳. درمان‌های آینده

ژن‌درمانی: تقویت ATF3 یا DUSP1 از طریق وکتورهای ویروسی.

آنتی‌اکسیدان‌ها: ترکیب کلسیتریول با NAC برای اثربخشی بیشتر.

داروهای ضدالتهابی: مانند دگزامتازون برای کاهش التهاب.

 

مقایسه کلسیتریول با سایر مداخلات